estudios y mucho mas del epidemiólogo Marc Lipsitch
Marc Lipsitch
El es profesor de epidemiología con cita primaria en el departamento de epidemiología y una cita conjunta en el departamento de inmunología y enfermedades infecciosas, donde se encuentra mi laboratorio húmedo. Dirijo el Centro de Dinámica de Enfermedades Transmisibles, un centro de excelencia financiado por el programa MIDAS de NIH / NIGMS. También soy el Director Asociado de la Concentración Interdisciplinaria en Epidemiología de Enfermedades Infecciosas.
Investigación (actualización en progreso) Su investigación se refiere al efecto de la inmunidad del huésped adquirida naturalmente, la inmunidad inducida por la vacuna y otras intervenciones de salud pública (por ejemplo, el uso de antimicrobianos) en la biología de la población de los patógenos y las consecuencias del cambio de las poblaciones de patógenos para la salud humana. Parte de este trabajo está motivado principalmente por preguntas prácticas en salud pública (como el diseño de vacunas y la focalización de la intervención), y parte está motivado por preguntas clásicas en biología de la población, como cómo explicar los patrones de coexistencia de cepas de patógenos en el espacio y el tiempo. Los estudios de Streptococcus pneumoniae combinan las cuestiones prácticas y biológicas de la población, así como los enfoques experimentales y cuantitativos. Streptococcus pneumoniae: respuestas inmunes y biología de la población. Gran parte de mi trabajo se centra en el patógeno bacteriano Streptococcus pneumoniae (neumococo) que coloniza la nasofaringe del 30-100% de los niños en todo el mundo y causa otitis media, septicemia, neumonía y meningitis en una pequeña fracción, pero en gran parte de ellos, con Se estima que más de 800,000 muertes infantiles al año se atribuyen a la enfermedad neumocócica. Utilizando enfoques experimentales y epidemiológicos, trabajamos durante más de una década sobre la cuestión de cómo coexisten los diferentes serotipos del patógeno a pesar de las aparentemente grandes diferencias de aptitud entre los diferentes serotipos. Ese trabajo comenzó con un estudio de modelado matemático motivado por las preocupaciones sobre el reemplazo de serotipos después del uso de vacunas conjugadas específicas de serotipo y con una demostración experimental en ratones de que diferentes cepas de neumococo compiten para colonizar el tracto respiratorio superior. Una serie de estudios en colaboración con el laboratorio de Malley en el Boston Children's Hospital mostró que gran parte de la respuesta inmune adquirida al transporte neumocócico era independiente de los anticuerpos, y probablemente independiente del complemento, pero dependiente de las células CD4 +, Th17 y los neutrófilos. Esta inmunidad es independiente del serotipo y reduce la duración de la colonización en lugar de evitar la adquisición. El trabajo en esta área en nuestro laboratorio fue dirigido por Krzysztof Trzcinski. Complementamos estas observaciones experimentales con análisis epidemiológicos que mostraron evidencia de inmunidad moderada a la colonización específica de serotipo (colaboración con el grupo de Ron Dagan), y adquisición de inmunidad de reducción de duración para todos los serotipos en los primeros años de vida (colaboración con Anthony Scott grupo que incluye a Osman Abdullahi). El trabajo adicional en el laboratorio, dirigido por el estudiante de doctorado / postdoctorado Daniel Weinberger, demostró que múltiples aspectos de la aptitud neumocócica se vieron directamente afectados por el serotipo, de modo que ciertos serotipos con estructuras de unidad de repetición capsular más simples y más carga superficial negativa tienen cápsulas más grandes, son más resistentes a la fagocitosis, son competidores más fuertes y son más comunes en el transporte. Estas relaciones, que se muestran en la figura, se resumen aquí y aquí. Dadas las grandes diferencias de aptitud entre los serotipos y solo la inmunidad débil específica del serotipo, ¿cómo puede haber tantos serotipos? en particular, ¿cómo persisten los serotipos de menor aptitud? En el curso de estudiar esta pregunta, nos dimos cuenta de que nuestros modelos matemáticos anteriores (y otros) de coexistencia de serotipos habían creado inadvertidamente "coexistencia gratuita" en modelos por supuestos matemáticos aparentemente inocuos que no correspondían a ningún mecanismo biológico conocido. Solucionar ese problema solo lo hizo más difícil. Sarah Cobey asumió el desafío de tratar de explicar la coexistencia de serotipos. Encontró que la combinación de inmunidad débil específica de serotipo (que mejora la competencia dentro del serotipo) y la inmunidad cruzada de serotipo de reducción de duración (pero ninguna sola) era capaz de contrarrestar una fuerte selección direccional a favor de los serotipos de "alta aptitud" . La inmunidad reductora de la duración, aunque no es específica de los serotipos individuales, tiene un impacto desproporcionado en los serotipos de larga duración (alta aptitud) porque reduce su duración de transporte proporcionalmente más. Creemos que estas son las características generales de la respuesta a la pregunta de cómo coexisten los serotipos a pesar de la fuerte selección direccional. Ahora estamos ajustando este modelo a los datos existentes sobre la prevalencia de transporte específico de serotipo, con el objetivo de modelar el impacto de las vacunas conjugadas existentes y otras vacunas propuestas. Genómica de la población neumocócica y diversidad de proteínas. También nos ha interesado más ampliamente la diversidad genómica de los neumococos y, en particular, la diversidad de los antígenos proteicos, algunos de los cuales son objetivos de anticuerpos provocados por el neumococo, y otros de los cuales son probablemente objetivos de respuestas CD4 + Th17. Nick Croucher, Bill Hanage y yo dirigimos el análisis de 616 genomas neumocócicos de Massachusetts, recogidos 2001-7 por el proyecto SPARC dirigido por Jonathan Finkelstein y Grace Lee con Steve Pelton. El análisis de secuencia de aislamientos de años posteriores está en curso, involucrando al mismo equipo. Actualmente estamos realizando la secuenciación de una colección de neumococos de tamaño comparable de las poblaciones Navajo y White Mountain Apache en el suroeste de los Estados Unidos, en colaboración con Kate O'Brien de la Escuela de Salud Pública Bloomberg de Johns Hopkins. Bill Hanage es un colaborador activo en este proyecto. Las preguntas científicas de particular interés en estudios genómicos de población incluyen el papel de la selección inmune en la diversificación de antígenos distintos de la cápsula en S. pneumoniae. Hemos mostrado patrones específicos de edad de presencia de genes para el pilus y algunas otras proteínas sugestivas de selección inmune. También hemos demostrado, en un trabajo dirigido por Yuan Li en una pequeña muestra del genoma, que las señales de selección diversificada son estadísticamente aparentes en las proteínas dirigidas por anticuerpos, y específicamente en las regiones del epítopo. Estas señales no están presentes en proteínas supuestamente dirigidas por las células CD4 + Th17, tal vez reflejando la capacidad de dichas células para prevenir el escape inmune actuando en trans.El trabajo actual en el laboratorio se enfoca en dilucidar la función del anticuerpo antiproteico, las consecuencias de la diversidad alélica o la pérdida del objetivo para la aptitud bacteriana, y la corroboración de estos hallazgos al comparar mediciones de anticuerpos en sueros humanos (colaboración con David Goldblatt) contra genomas neumocócicos de aislamientos de los mismos humanos en momentos posteriores. El trabajo de modelado (con Caroline Buckee) se centra en los estudios de los efectos biológicos de la población de tales respuestas inmunes.Resistencia antimicrobiana en S. pneumoniae. Otro problema en la biología de la población de neumococos de larga data es la resistencia a los antimicrobianos. El trabajo inicial se centró en medir el costo de la resistencia in vivo de la resistencia y documentar la cotransferencia de loci capsular y de resistencia en el laboratorio. Los estudios cuantitativos consideraron el impacto del uso de antimicrobianos en la resistencia a nivel individual y la interpretación de los datos de ensayos clínicos para evaluar este impacto. Además, colaborando con colegas en la vigilancia del núcleo bacteriano activo de los CDC, hemos evaluado las tendencias de resistencia a nivel nacional y las hemos dividido en efectos de cambios en la distribución del serotipo y cambios en la resistencia dentro del serotipo, tanto antes como desde la introducción de las vacunas conjugadas.El trabajo actual en el laboratorio se enfoca en dilucidar la función del anticuerpo antiproteico, las consecuencias de la diversidad alélica o la pérdida del objetivo para la aptitud bacteriana, y la corroboración de estos hallazgos al comparar mediciones de anticuerpos en sueros humanos (colaboración con David Goldblatt) contra genomas neumocócicos de aislamientos de los mismos humanos en momentos posteriores. El trabajo de modelado (con Caroline Buckee) se centra en los estudios de los efectos biológicos de la población de tales respuestas inmunes. Resistencia antimicrobiana en S. pneumoniae. Otro problema en la biología de la población de neumococos de larga data es la resistencia a los antimicrobianos. El trabajo inicial se centró en medir el costo de la resistencia in vivo de la resistencia y documentar la cotransferencia de loci capsular y de resistencia en el laboratorio. Los estudios cuantitativos consideraron el impacto del uso de antimicrobianos en la resistencia a nivel individual y la interpretación de los datos de ensayos clínicos para evaluar este impacto. Además, colaborando con colegas en la vigilancia del núcleo bacteriano activo de los CDC, hemos evaluado las tendencias de resistencia a nivel nacional y las hemos dividido en efectos de cambios en la distribución del serotipo y cambios en la resistencia dentro del serotipo, tanto antes como desde la introducción de las vacunas conjugadas. Una pregunta más básica, aún sin resolver, es por qué las cepas de neumococos susceptibles y resistentes a los medicamentos coexisten a nivel de la población durante largos períodos. Una hipótesis inicial de que la dinámica de la resistencia es intrínsecamente lenta en la población ha sido refutada por el análisis de la dinámica de la resistencia en Israel. Una larga colaboración con Caroline Colijn, Christophe Fraser, Bill Hanage y Ted Cohen continúa explorando explicaciones alternativas para el fenómeno. Epidemiología neumocócica aplicada. Además de estos proyectos en biología de poblaciones, tenemos un interés continuo en la epidemiología aplicada del transporte neumocócico y la enfermedad. Los proyectos han incluido la colaboración con SPARC, un proyecto visionario dirigido por Jonathan Finkelstein y Grace Lee con los colaboradores Bill Hanage y Steve Pelton, que proporcionó una visión casi única de la epidemiología del transporte neumocócico a través de la introducción de dos vacunas, PCV7 y PCV13. Los estudios se han centrado en la dinámica de los serotipos y la resistencia a los medicamentos, así como en la dinámica clonal y la invasividad. Otro trabajo ha incluido la estimación de diferencias de serotipos en la gravedad de la enfermedad, documentar el reemplazo de serotipos en la enfermedad neumocócica invasiva a nivel mundial (aquí y aquí) e investigar la medida en que los datos de transporte se pueden utilizar para predecir las tendencias de la enfermedad invasiva (aquí y aquí). Gran parte de este trabajo ha sido dirigido por Daniel Weinberger, primero mientras estaba en nuestro grupo y recientemente mientras está en la facultad de Yale. Mantenemos un interés en esta área. Actualmente estamos trabajando con varios grupos para modelar el impacto de los programas de vacuna antineumocócica.Preparación y respuesta ante una pandemia. Con Megan Murray, James Robins y varios otros colaboradores, hicimos una de las primeras estimaciones del número reproductivo del virus del SARS durante la primavera de 2003, y luego aplicamos los mismos enfoques para estimar el número reproductivo de la influenza pandémica en otoño de 1918. mostrar que era alrededor de 2. Esto sugirió la posibilidad de medidas de control efectivas, a pesar de las dificultades inherentes en el control de una enfermedad en la que la transmisión podría preceder a los síntomas. Trabajando con Richard Hatchett y Carter Mecher, demostramos que las intervenciones rápidas y no farmacéuticas tempranas en 1918 se asociaron con una disminución de la propagación de la gripe. Otro trabajo se ha centrado en el riesgo de que las introducciones múltiples puedan comprometer los intentos de contener una pandemia en las fuentes, y en el potencial de resistencia a los medicamentos después del uso masivo de antivirales en una pandemia. Otro trabajo se centró en cómo definir la focalización óptima de las escasas medidas de control de la pandemia, incluidos los antivirales y las vacunas, aprovechando los datos que pueden estar disponibles en una pandemia temprana (con Jacco Wallinga) o en base a una matriz de transmisión (con Ed Goldstein y con el grupo de Stephen Eubank en Virginia Tech) o durante la fase de declive de una epidemia...esto es todo hasta hoy ... para mas información consultar con los links que les dejo aquí a bajito y no se olviden de comentar, cada comentario o like cuenta, gracias...
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